实施GMP 的源头

—新编国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》简介

缪德骅
中国石化集团上海工程有限公司

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摘要:

  GMP是药品生产和质量管理的基本准则，它提出药品应在符合GMP要求的厂房设施内生产。
医药工程设计是建设符合GMP生产厂房设施的先决条件，作为药品生产企业实施GMP的源头，医药工程设计必须率先符合GMP。

    正文：

    由原国家医药管理局发布的《医药工业洁净厂房设计规范（1996）》（以下简称《行业洁规》）自1997 年施行至今已10 余年，期间经历了我国医药行业有史以来最大规模的GMP 改造。在大量的医药工程设计实践中，从事医药设计、生产、监督工作的技术人员和管理人员，深感《行业洁规》无论在思想理念、内容深度和法规时效性等方面，都难以成为指导医药工程设计的工程建设法规，越来越不能适应国内外GMP 发展的需要。

    于是， 国家建设部把制订国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》列入国家工程建设标准计划。如今由中国石化集团上海工程有限公司主编，建设部批准的国家标准GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》（以下简称《医药洁规》）已于2008 年11 月12 日颁发，要求从2009 年6 月1 日起实施。《医药洁规》体现了国内外GMP 的进展和需求，将为我国医药工程设计符合GMP 提供法规依据。

1．医药工程设计的新概念

    我国医药工程设计受国内外GMP 和洁净技术发展的影响，在设计理念和设计水平方面有了较大的进步，尤其在工程设计应符合GMP 这个敏感的课题上作了很多有益的探索，接受了不少新概念。

1.1 质量源于设计

    本世纪初，美国制药行业开始讨论并提出药品“质量源于设计（QbD，Quality by Design）”这个新概念。根据QbD 概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入地研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。从“药品质量是检测出来的”到“药品质量是生产出来的”，再到“药品质量是设计出来的”，作为药品生产的现代质量管理理念正在发生质的变化。

    这里所指的“设计”，应是涵盖药品生产、直接或间接影响药品质量的所有硬件和软件的设计，是广义范畴的概念，工程设计是其中不可或缺的重要环节。事实上，由于厂址选择不当给药品生产带来的先天不足、平面布局不合理造成的药品交叉污染、设备设施的错误设计给产品增添的质量隐患等现象，已给我们留下了深刻的教训和足够的反思。现实告诫我们药品生产中不少质量问题来自工程设计，我们必须在每一个设计细节上考虑与产品质量的关系，弥补由此而造成的缺憾。

1.2 环境决定产品

    产品质量源于设计，它的实施离不开良好的生产环境。

    与“设计”一样，“环境”的概念同样是广义的。近年来，国际污染控制技术（国内称洁净技术）领域对
于“环境”的控制范围已从以往单一的“洁净室”延伸至与洁净室有关的各种“相关环境”上。国际标准化组织（ISO）关于“洁净室与相关受控环境”的国际标准，公布的已有10 项，还有多项正在积极制订之中。由国家标准化委员会批准成立的“全国洁净室与相关受控环境标准化技术委员会（SAC/TC319）”作为成员国代表参与了有关国际标准的制订和审定。

    药品生产要符合GMP，需要良好的生产环境作支撑。医药工程设计的责任就是要为药品生产创造良好的生产环境。药品生产环境至少应包括厂区周围环境、厂内总体环境、洁净室（区）及相关环境，以及与药品直接或间接接触的微环境等。因此，国家标准《医药洁规》在全面领会“环境决定产品”新概念的基础上，对厂址选择、总图布置、工艺布局、设备选用、建筑装修、空气净化、给水排水、配电照明等，遵循GMP 要求，都作了明确的规定。

2．国标《医药洁规》的基本特点

    《医药洁规》是医药行业第一个工程建设国家标准，它是我国医药工程行业走向成熟的标志，也是我国深化实施GMP的需要。国标《医药洁规》有以下几个基本特点。

2.1 体现与GMP 理念的一致性

    GMP 有着与传统生产不同的生产观念，它要求产品质量必须万无一失，生产过程必须全程控制，生产环境必须全面净化，生产设施必须验证确认，生产管理必须有序有效。传统管理思维下的质量保证概念是不让不合格品出厂，而GMP 倡导的则是不生产不合格品。前者是守，后者是防，两者观念浑然不同。

    医药工业洁净厂房应以满足GMP 要求为基本特征。作为国家标准，《医药洁规》秉承GMP 理念，以确保药品生产质量万无一失为原则，从工程设计范畴对药品生产全过程控制提出规范要求，从而最大限度地减少因工程设计不当而造成药品生产过程中的人为差错、污染和交叉污染。

    国标《医药洁规》不但要求对进入医药洁净厂房的各种污染源进行“起点控制”，阻止它们的进入，而且根据药品生产特点，强调对药品生产过程中可能产生和传播污染物质的各种因素，全面实施“过程控制”，使洁净室及相关环境处于受控状态。从生产实践分析，生产过程的物料传输、人员活动和设备运转都会产生污染物，室内污染物主要通过气体流动、表面接触和交叉污染等途径进行传播。因此，《医药洁规》在控制气流污染方面，要求采取控制气流流量、选择气流流型和处理送、排、回风关系等措施；在控制接触污染方面，要求采取降低空气中污染物浓度、控制设备和管道内部结构、净化洁净室内装饰、选择设备设施用材、健全清洗消毒等措施；在控制交叉污染方面，要求采取合理布局、优选设备、有效隔离、加强管理等措施，并为此作了较为全面的规定。以“空气净化”一章为例，规范的条款由原《行业洁规》的27 条16 款增加为52 条83 款。对不同药品生产（包括质量控制实验室）场合下净化空调系统的设计、控制、监测和验证等关键点都作了具体规定。

    医药洁净技术不是单纯的空气净化技术。国标《医药洁规》从控制药品生产全过程出发，除“空气净化”外，还对工程设计中的生产环境、工艺设计、工艺管道、设备设施、建筑装修、给水排水、电气电信等专业，结合国内外GMP 要求，增加了相应规定，以求医药工程设计全面符合GMP 要求的宗旨。

2.2 体现医药洁净技术的特殊性

“洁净技术”是指把洁净室及其相关受控环境中的污染物质，控制到规定要求的专门技术。它对各行各业的洁净厂房具有通用性。然而每个行业都有它的特殊要求，如果只满足于洁净技术的通用性，而忽视所在行业的特殊性，势必影响实施效果。这就是有些医药项目的净化工程不能符合药品生产要求，特别是不能符合GMP 要求的症结所在。

    国标《医药洁规》结合药品生产剂型多、生产工艺复杂、过程控制繁琐等特点，对医药洁净技术的内容和深度作了强化要求。

    医药洁净室（区）是指空气中的悬浮粒子和微生物浓度受控的房间（区域）。但空气中的悬浮粒子和微生物，不仅来自大气，更多的是来自洁净室内的人员、物料、设备、室内装修材料以及药品生产过程。因此就事论事仅控制室内空气中的悬浮粒子和微生物浓度是不够的，必须对造成室内空气中悬浮粒子和微生物的源头，对产生、携带悬浮粒子和微生物的各种污染源进行全方位控制，才能为药品生产提供洁净的生产环境。根据微生物存在范围广、生长速度快、生存能力强的特点，还必须从消除细菌滋生条件、抑制细菌发生因素、切断细菌传播途径等方面采取有效措施。

    洁净室中的微粒和微生物，不完全悬浮在空气中，相当数量的微粒和微生物滞留在洁净室表面，它们对产品的污染程度并不亚于悬浮在空气中的粒子和微生物。为此，国际标准化组织（ISO）已决定将“表面洁净度分级（ISO14644-9）”正式列入国际标准，编制工作已纳入正常程序；还准备接受ISO/TC209 成员国建议，着手编制国际标准“表面微生物污染分级和测量（ISO14698-4）”。因此，作为药品生产洁净室及相关受控环境，不应专指洁净室空间，还应包括一切可能污染和影响生产质量的场所，诸如洁净室内设备、容器、管道、阀件、器具、物料和人员与药品接触的空间、缝隙和表面。这些空间和表面虽然范围小，却是微粒和微生物经常积聚的地方，同样属于受控环境范畴。这样的小环境、微环境，很大程度上决定着产品质量。这些环境的净化，不是采用提高“空气洁净度”等级、扩大净化区域等措施所能奏效，而要针对产生污染的原因，采取相应措施，这是医药洁净技术不同于其它工业洁净技术的主要特点。

    比如药品生产的工艺用水，它不仅是一种介质、一种溶剂，重要的是它还直接参与药品制造，更是一种生产原料。微粒和微生物利用工艺用水在制造、储存、分配、输送、使用、管理等环节中出现的疏漏，对药品直接或间接造成污染和交叉污染。因此，对于工艺用水，不仅要注重制水过程的净化能力，更要重视水在储存、分配、输送、使用和管理过程中的污染控制。水中的微生物不仅传播污染，而且还利用水资源大量繁殖和代谢。值得一提的是微生物的代谢产物－细菌内毒素，又称热原，它是一种极难对付的污染物。它能穿透一般过滤器，耐150℃以上高温，且不易挥发。它随纯化水、注射用水混入药液，即使常规的湿热灭菌也不能把它杀死。一旦跟随药品注入人体后可引发高烧、代谢紊乱、骨髓坏死，严重影响人的生命安危。就此而言，药品受水污染的严重性往往甚于空气。国标《医药洁规》把“工艺用水”一节从“给水排水”章移至“工艺设计”章，正说明药品生产中的工艺用水不同于工厂其它生产用水，必须予以重视。国标《医药洁规》对工艺用水的设备、管道、管件、阀门等材质及结构、加工、安装、循环方式、维护、消毒灭菌、验证等方面的控制要求作了较为详细的规定。

    在名目繁多的药品中，不少都有无菌要求，但有的药品限于特性，没有合适的灭菌方法，只能在无菌洁净室通过生产全过程的无菌操作来确保产品无菌。无菌洁净室是一种特殊洁净室。为确保产品不受污染，它要求进入无菌洁净室的人和物（包括物料、物件、设备、容器、工器具等）都必须经过无菌处理，进入后应继续保持无菌状态。为此必须为无菌洁净室配置相关设施和措施，这是医药洁净技术的又一特点。国标《医药洁规》强化了无菌洁净室的概念，在许多章节中对无菌洁净室作了明确规定。前阶段医药行业一知半解地照搬照套其他行业“净化”概念和经验，夸大空气净化措施作用，盲目相信净化空调是解决微生物污染的最有效手段，淡化了本行业“清洗、消毒、灭菌”等行之有效的技术措施，使GMP 实施陷入误区。《医药洁规》对无菌室的多项规定，有助于对空气净化作用的全面、正确理解。

    药品中还有不少是特殊药品，它们或致敏性强，或生理活性高，或毒性大。对于这类药品的生产，既要防止污染物质对它们的污染，又要防止它们对操作人员、其它药品生产和室内外环境的污染。国标《医药洁规》对特殊药品生产十分重视。根据各种特殊药品的特点，从总体布局、平面布置、净化空调、生产设备、人员净化、物料净化设施等方面都作了严格规定。

    医药洁净技术的特点还不仅于此。药品生产过程会在设备、设施、流水线上留下各种物料的残余物和微生物，如不及时清洁，这些残留物和微生物会成为下批生产的污染源，微生物在温湿度适宜的情况下还会大量繁殖，产生不良影响。为防止这些表面污染物对药品的污染和交叉污染，必须针对不同残留物（包括微生物）采用不同的清洁技术予以清除。药品生产厂房、设备、设施、容器、用具的清洗、消毒或灭菌，已成为确保药品质量的重要措施。近年来，国内外GMP 对此要求不断加强，越趋严格。尤其是对不能移动、拆卸的流水线、设备和设施，强调必须进行在位清洗（ 简称CIP，cleaning in place） 和在位灭菌（简称SIP ，sterilization in place）。如今，CIP 和SIP 技术的应用已成为评价医药工程设计是否符合GMP 的重要标准。因此，清洁技术是医药洁净技术的重要组成部分。国标《医药洁规》也把CIP 和SIP 列入有关规定。

    验证是GMP 对药品生产提出的重要原则。只有通过验证才能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统是否确实能达到预期目标。设计中采取的洁净措施和技术也只有通过验证来确认其效果。国标《医药洁规》把验证概念引入医药工程设计，并对医药工业洁净厂房中的设备设施及直接影响药品质量的公用工程系统提出验证要求。至于对工程设计的设计确认（简称DQ，Design Qualification） 将会在今后专题研究。

[ 见 相关文章： 洁净室测试之SQ_DQ_IQ_OQ_PQ ]

2.3 体现工程设计质量的实效性

    以往医药工程设计中一些较有争议的问题，常常因为无章可循而无所适从，以至于影响设计质量。此番为确保设计质量的实际效果，对一些问题作了明确规定，为今后医药工程设计和审查提供国家法规依据。

    例如取样室的设置，我国现行GMP 只规定取样环境的洁净要求，而不少工程设计因为种种原因把局部取样环境扩大至全室，于是设在仓储区的取样室，因考虑人员、物料净化，要增设缓冲间、传递窗、换鞋、更衣室、气闸室等设施，造成辅助用房面积比取样室大得多的不合理现象。取样操作每次多的几十分钟，少则几分钟，而与其配套的净化空调系统则却要全天开启，造成面积、能源的很大浪费，同时增加了工厂的运行成本。为保证药品在取样过程中不受污染，国标《医药洁规》规定除无菌药品的取样室应有相应的人净、物净设施外，其它取样室只强调取样的局部环境要求。

    再如人员净化用室、洁净工作服洗涤室的空气洁净度等级要求十分混乱，常常成为工程设计中的争议焦点。由于GMP 对此只有原则要求，不少设计、审查人员把人员净化用室等同于洁净室，采用同样的洁净级别，于是制药企业中1 万级更衣室、1 万级洗衣房已屡见不鲜。当然，更衣、洗衣与环境有一定关系，环境空气含尘、含菌量应有所控制，但要具体分析。更衣室、洗衣房的空气洁净度等级并不是决定更衣或洗衣实际效果的关键。阻留人体脱落物的效果取决于洁净工作服的材质、式样和穿戴方式；洗衣质量则与洗衣机、洗涤剂和洗涤用水直接相关，不适当地提高房间空气洁净度等级同样会造成能源和运行成本的浪费。

《医药洁规》结合近年来国内外医药洁净厂房的工程实践，对“人员净化”要求作了必要的调整：

    （1）把原先出入无菌洁净室（区）和非无菌洁净室（区）的两种人员净化程序统一为一种程序，因为进入无菌或非无菌医药洁净室（区），都必须经过换鞋、更外衣、洗手、更洁净工作服、手消毒、气闸室等同样程序，唯执行程序时的具体要求有所相同。《医药洁规》要求应根据产品生产工艺和空气洁净度等级，来确定洁净工作服的性质（无菌还是非无菌）、式样（对人体的包盖程度）和穿戴方式（配置要求、穿戴程序）。

    （2）不同洁净区域（不同洁净度等级、无菌或非无菌）人员应使用各自的净化用室，高级别洁净室人员不必因“渐进式更衣程序”而多次更换洁净服。

    （3）送入人员净化用室的洁净空气，除气闸室外其它房间无需与相应洁净室保持同等级别，《医药洁规》要求用控制换气次数，为换鞋、脱外衣、更洁净工作服提供洁净环境。如100 级、1 万级洁净室（区）的更洁净服室，换气次数宜为15 次/ 时；10 万级医药洁净室（区）的更洁净服室，换气次数宜为10 次/ 时；30 万
级医药洁净室（区）的更洁净服室，换气次数宜为8 次/ 时。

    （4）特殊药品生产区人员退出应有防止有毒有害物质带出措施等。

2.4 体现执行国家法规的严肃性

    国标《医药洁规》结构与《行业洁规》基本保持一致。内容上由原来的169 条58 款增加到226 条173 款，字数增加到24000 字，是《行业洁规》的一倍。为便于理解和执行，《医药洁规》还附有46000 字的《条文说明》，对规定的编制依据、编写理由作了较为详细的说明。

    国标《医药洁规》是国家工程建设强制性规范。根据建设部建标〔2008〕182 号文规定，“直接涉及人民生命财产安全、人身健康、环境保护、能源资源节约和其他公共利益，且必须执行的条文”应为强制性条文，国标《医药洁规》对此作了强制性规定。强制性条款总计为79 条77 款，分别占总条款的34.9％和44.5％。国标《医药洁规》为医药工程设计提供全面、合理的法规保障；为确保医药工程设计质量，符合GMP 要求提供可靠依据；是评价和规范我国医药工程设计质量的基本准则。

    众所周知药品分类复杂，制剂剂型多，产品要求和生产工艺特点各不相同，加之国内外GMP 的进展，都会不断给设计提出新的要求。为了更好地体现国家强制性规范的原则要求，使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，具有普遍的适用性，国标《医药洁规》所列各项规定均为医药工业洁净厂房设计的基本要求，使用时应首先准确、完整地执行《医药洁规》中各项规定。为维护国家法规的严肃性，任何单位和个人不能以任何理由任意降低规范的执行标准。

3. 结束语

《医药洁规》是现行的医药工程建设强制性国家法规，也是医药工程设计质量的基本准则，它为医药工程设计符合GMP 提供了法规依据。因此，从事医药设计、生产、监督工作的技术人员和管理人员，需尽快熟悉和领会规范各项规定，以掌握国标《医药洁规》为新起点，进一步提升我国医药工程设计的质量和水平。从而，从源头上为药品生产企业实施GMP提供可靠、有力的支撑。

作者简介:

    缪德骅，原国家医药管理局上海医药工业设计院副院长，该院改制为中国石化集团上海工程有限公司后任顾问。教授级高级工程师，享受国务院政府特殊津贴。全国洁净室及相关受控环境标准化技术委员会（SAC/TC319）顾问、中国电子学会洁净技术分会副主任委员、国家食品药品监督局培训中心客座教授、中国化学制药工业协会专家委员会专家。

    参与国家GMP（药品生产质量管理管理规范）的起草，是我国医药行业首版GMP（1982）、我国现行GMP（1998版）的主要起草人。

    我国《GMP实施指南》1985版、1992版、2001版的主编、《GMP实施技术》1988版、1998版、2003版的主编、我国医药行业标准《医药工业洁净厂房设计规范》（1996版）和国家标准《医药工业洁净厂房设计规范》（新编）主编。